藥源性肝損傷

在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產物所導致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷（簡稱DILI），亦稱藥物性肝病。藥源性肝損傷也與體質有關，當特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低時，更易發生上述過程。

臨床上，DILI可表現為各種急慢性肝病，輕者停藥後可自行恢復，重者可能危及生命、需積極治療、搶救。

DILI可以發生在以往沒有肝病史的健康者身上，也可發生在原來就有嚴重疾病的患者身上；
DILI可發生在用藥超量時，也可發生在正常用量的情況下。

目前我們日常生活中接觸的藥物及保健品已超過30000種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種，因此，DILI已成為一個不容忽視的嚴重公共衛生問題。

流行病學資料

由藥物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%－50%，暴發性肝衰竭的15%－30%。

既往報告顯示，在法國，3年內DILI的發了率月14人/10萬居民/年，其中12%的患者住院，6%的患者死亡。可見住院患者中的DILI只占全部DILI人群中的一小部分。在美國，DILI占急性肝衰竭病例的50%。

而在我國，急性藥物源性肝病占我國急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達20%以上。藥源性肝損傷在類型上劃分，可包括急性肝炎、慢性肝炎、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。不同藥物可導致相同類型肝損傷，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。

發病機制

藥物到底是如何導致肝損傷的呢？要了解藥物致肝損傷的機制，首先需了解藥物在肝臟中的代謝特點。

通常經消化道吸收的藥物，經過門靜脈進入肝臟；肝臟是藥物聚集、轉化、代謝的重要器官，大多數藥物在肝內的代謝過程包括轉化與結合兩個時相即Ⅰ相代謝及Ⅱ相代謝。

Ⅰ相代謝反應主要包括氧化、還原和水解反應，藥物經過此相反應後極性增高，即水溶性增大，易於排出體外，參與Ⅰ相代謝的酶主要是細胞色素P450(CYP)。
Ⅱ相代謝反應主要為結合反應，經過此相反應後，藥物可與葡萄糖醛酸、甲基、硫基、甘氨酸等基團結合，形成極性更強的物質，通過膽汁或尿液排出體外。

有些藥物僅需Ⅰ相代謝，有些藥物則需要Ⅰ相及Ⅱ相代謝才能完成。肝臟中Ⅰ相及Ⅱ相代謝酶的基因在人群中具有為多態性，因此，不同個體對藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。

在有些個體，有些藥物在此代謝過程中會產生有毒或致癌的物質，進一步造成肝損傷；或原本不具抗原性的藥物，在肝內轉化後形成具有抗原性的代謝產物，引起免疫性肝損傷。

藥物性肝損傷發生的機制主要有以下三種情況：

1、藥物及其代謝產物對肝臟的直接毒害

藥物經CYP代謝產生的親電子基、自由基等活性代謝產物，通常與谷胱甘肽(GSH)結台而解毒，並不產生肝損傷。但過量服藥或遺傳性藥物代謝異常時，親電子基、自由基等活性代謝產物大量生成，耗竭了肝內的GSH，並且通過與細胞膜磷脂質的不飽和脂肪酸結台發生脂質過氧化反應。

上述過程會造成膜的損害、鈣－ATP的自穩性受到破壞，使線粒體損傷、肝細胞壞死；親電子基團還可通過與肝細胞蛋白半胱氨酸殘基的琉基、賴氨酸殘基的氨基等親核基團共價結合，致肌動蛋白凝聚而細胞骨架破壞，使細胞膜失去其化學及生理特性而產生細胞壞死。

藥物及其代謝產物亦可干擾細胞代謝的某個環節，影響蛋白的合成或膽汁酸的正常分泌，使肝細胞損傷或（和）膽汁淤積。

藥物及其代謝產物對肝臟的直接毒性作用，稱為藥物的「固有毒性」造成的肝損傷。這類藥物「固有毒性」造成的肝損傷是可以預測的，所有人用這種藥物都有可能出現肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關，劑量越大，肝損傷的發生率越高且越嚴重，並在動物實驗中可複製出來。

2、藥物的特異質反應

包括過敏性(免疫特異質)和代謝性(代謝特異質)兩種類型。

前者主要是由於藥物或其活性代謝產物作為半抗原，與內源性蛋白質結合形成具有免疫原的自身抗體，可誘導肝細胞死亡或被破壞；這種免疫原還可以被CD4+細胞識別，誘導產生一些細胞因子，進一步激活CD8+T細胞，引起Fas或穿孔素介導的肝細胞凋亡、細胞損傷。
後者主要與個體藥物代謝酶遺傳多態性，出現對藥物代謝能力降低，使藥物原型或（和）中間代謝產物蓄積，產生對肝細胞的毒性。機體對藥物的特異質反應所誘導的DILI與用藥劑量和療程無相關性。

此種肝臟損傷僅發生在個別或少數人身上，對大多數人是安全的，是不可預測的，在實驗動物模型上也常無法複製出來。

3、線粒體功能障礙

線粒體是為細胞提供能量的場所。臨床上許多靶向該細胞器的藥物通過干擾線粒體的不同功能（脂肪酸β-氧化、線粒體通透性轉換孔形成（MPTP）、氧化磷酸化和線粒體DNA複製），引起毒性反應。

MPTP是一種位於線粒體內膜蛋白質孔，MPTP空隙感應增加了線粒體對大於1.5kDa分子的通透性，從而使水和鈣離子進入線粒體，而質子逃出。因此，線粒體發生腫脹和線粒體外膜破裂。這導致電化學梯度的破壞、膜電位損失，產生活性氧（ROS）和ATP耗竭。IFN-α和核苷類似物藥物能影響線粒體DNA的複製，布洛芬能抑制脂肪酸β-氧化。

總之，肝臟作為藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損傷，人們在使用藥物治療疾病的同時，不要忘記藥物是一把雙刃劍。藥物在治病的同時，又可能「致病」，我們應警惕藥物引起的肝損傷。